O nás
V projektu jsou detailně studovány struktury komplexů proteinů s nízkomolekulárními léčivy a ligandy, např. komplexy glutamát karboxypeptidázy II (důležitý marker tumoru prostaty a cíl zobrazovacích metod u neurodegenerativních onemocnění). Několik členů rodiny histon deacetylázy je studováno jako markery leukemií a pevných nádorů.
Cíle:
- Strukturní charakterizace komplexů proteinů s léčivy
- Racionální návrhy účinnějších ligandů a inhibitorů
- Získání expertízy v oblasti navrhování a identifikaci biologik
Laboratoř strukturní biologie se zaměřuje na výzkum v oblasti strukturní biologie (rentgenostrukturní analýzy) a charakterizace vztahů mezi strukturou a funkcí medicínsky významných proteinů.
Hlavní směry výzkumu:
1. Glutamát karboxypeptidasa II (GCPII) – strukturní charakterizace a vývoj nových ligandů a technik cílených na GCPII a její ortology/paralogy.
Lidská glutamátkarboxypeptidasa II (GCPII, E.C. 3.4.17.21) patří do rodiny metaloproteáz, které pro svou aktivitu vyžadují přítomnost dvou iontů zinku v aktivním centru. GCPII je v současnosti testována jako terapeutický cíl v experimentálních modelech neurodegenerativních onemocnění a také jako diagnostický marker rakoviny prostaty v klinické praxi.
Cílem výzkumu je objasnit mechanizmy fungování GCPII jak ve zdravém organizmu, tak při patologických stavech, včetně neurodegenerativních poruch a nádorových onemocnění. Více než 40 krystalových struktur uložených v databázi RSCB, které byly vytvořeny s naším přispěním, slouží jako základ rozsáhlého programu zaměřeného na racionální návrh nových nízkomolekulárních inhibitorů GCPII. Mimo těchto projektů se ve spolupráci s předními laboratořemi v Německu a USA aktivně angažujeme ve vývoji látek odvozených od Anticalinů, které mohou být využitelné při detekci nádorů prostaty. Mimo aplikovaného výzkumu se zabývá tež snahou o důkladnější porozumění základním funkcím GCPII ve zdravém organizmu, včetně neprobádaných funkcí GCPII jako signalizační molekuly nebo chaperonu. K tomuto studiu laboratoř využívá mimo lidských a myších modelů také modely C.elegans a kvasinek.
2. Histon deacetylasy (HDACs) – charakterizace vztahu struktura-funkce a rentgenostrukturní analýza
Acetylace na postranním řetězci lysine hraje klíčovou roli v celé řadě fyziologických drah a tento reverzibilní proces je regulován protichůdně působícími histon acetyltransferasami (HATs) a histon deacetylasami (HDACs). V současnosti je identifikováno 18 lidských HDACs, jež jsou na základě sekvenční homologie rozděleny do čtyř tříd.
Naše laboratoř se zabývá studiem zástupců rodiny IIb (HDAC6 a HDAC10) a rodiny IV (HDAC11). Naší snahou je popsat molekulární mechanizmy fungování těchto zajímavých hydroláz a k tomuto účelu využíváme širokou paletu technik od molekulárně biologických přístupů přes biochemické a enzymologické techniky až po sofistikované fyzikálně-chemické metody.
Laboratoř aktivně spolupracuje s dalšími vědeckými skupinami a při společných projektech využívá portfolio zavedených metod, mezi něž patří heterologní exprese proteinů v nejrůznějších systémech (E.coli, K.lactis, P.pastoris, hmyzí S2 a Hi5 buňky, savčí buňky), enzymatická a fyzikálně-chemická charakterizace purifikovaných proteinů, včetně robotického testování krystalizačních podmínek a řešení krystalových struktur cílových molekul.
